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Sora et Shiro sont deux frères et sœurs inséparables, autant dans la réalité que dans les jeux vidéo. En équipe, leurs compétences individuelles les rendent invincibles : Sora (空?, ciel, espace, vide) a une intuition astucieuse et une perspicacité sans faille, tandis que Shiro (白?, blanc) possède une intelligence dépassant le génie. Dans le vrai monde, ils sont reclus, asociaux et hikikomoris. Dans le monde du jeu vidéo, ils jouent ensemble en tant que 『　　』 (un espace vide), un groupe mystérieux de joueurs en ligne ne connaissant pas la défaite, finissant premier à tous les jeux auxquels ils participent. Du fait que les noms des comptes des personnages soient toujours un espace vide, ils sont connus sous le nom de « Blanc » (空白, kūhaku?, litt. Espace blanc).

Un jour, après avoir battu un challenger mystérieux à une partie d'échecs en ligne, Sora et Shiro reçoivent une offre de leur adversaire : celle de renaître dans son monde, un monde où tout est décidé par les jeux. Sora et Shiro, fatigués de leur monde, acceptent sa proposition et sont alors transportés dans le monde fantaisiste de Disboard (盤上の世界（ディスボード）, Disubōdo?) par Tet, le dernier dieu de ce monde, et aussi leur ancien adversaire. Ensemble, Sora et Shiro commencent leur voyage pour réclamer la race humaine d'Imanity et conquérir le monde, pour défier Tet et obtenir son titre de divinité unique.

Les Vanadis sont des femmes sublimes participant à des batailles à l’aide d’armes envoyées par des dragons. Il existe sept Vanadis chargées de défendre sept territoires.

Un jour, le jeune Tinguru, venant du royaume de Buryūnu affronte une Vanadis lors d’une bataille. Cette Vanadis a les yeux rouges et les cheveux argentés. Tinguru perd le combat, mais au lieu de le tuer, la Vanadis décide d’en faire son prisonnier.

Yato est un dieu errant oublié par les humains. Il parcourt le Japon afin d’exécuter les vœux des mortels dans l'espoir de pouvoir convertir assez de fidèles pour avoir enfin un temple à son honneur et un culte digne de ce nom. Son destin se retrouve bouleversé le jour où il croise une collégienne, Iki Hiyori, qui risque sa vie pour le sauver d'un accident de la route. Cet évènement transforme cette dernière en demi fantôme et, déterminée à retrouver son état normal, elle décide de suivre Yato jusqu'à ce qu'il accepte de résoudre son problème.

Yûta rentre au lycée et il n’a qu’une préoccupation, réussir son intégration. Et pour s’assurer que tout se passe comme il l’entend, il tire un trait sur son passé et tourne le dos au chûnibyô. Il s’agit d’un mal qui atteint certains adolescents : leur imagination débordante les transporte dans un univers fictif. Yûta renie sans hésiter son amour pour ce monde fantastique et délaisse Dark Flame Master, le héros aux pouvoirs surnaturels qu’il y incarnait. Rikka, sa nouvelle voisine de l’appartement du dessus, se retrouve dans sa classe. Elle est totalement atteinte par ce syndrome. Alors que Yûta est exaspéré par le comportement étrange de la jeune lycéenne, celle-ci est bien décidée à l’embarquer dans ses délires…

Une nuit, des sphères de la taille d'une balle de tennis tombent en nombre inconnu sur tout le Japon, il en sort des créatures à l'apparence de serpents. Ils sont programmés pour prendre la place d'un cerveau humain. Un de ceux-ci s'attaque à Shin'ichi et entre dans son corps en perforant sa main droite, mais le jeune lycéen l'empêche de parvenir à son cerveau en serrant son bras droit avec le cordon de ses écouteurs. Le parasite, ne pouvant quitter son bras, fusionne finalement avec sa main droite. Pendant ce temps, d'autres parasites, ayant réussi à prendre possession du cerveau de leur hôte, commencent à se nourrir d'êtres humains. C'est alors que le parasite et Shin'ichi vont commencer à cohabiter...

Mêlant fantastique, écologie et Japon traditionnel, Mushishi est une suite d’histoires ou de contes autour des mushi, une forme de vie primitive, plus élémentaire que toutes les autres formes de vies. Ces histoires narrent les péripéties de Ginko, un spécialiste des mushi, une des rares personnes à pouvoir les voir, et qui a le don d'attirer les mushi, ce qui fait qu'il ne peut pas rester longtemps dans un même endroit et le pousse à être un itinérant.

Chaque épisode relate une enquête sur des affaires plus ou moins étranges liées aux mushi, chaque mushi rencontré causant différents effets qui se manifestent toujours à travers leur rapport à l'humanité, malgré les hommes ou à travers l'utilisation qu'ils en font : ils vont des maladies aux dons extraordinaires, en passant par la fertilisation des terres ou encore la capacité à redonner la vie.